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抗流感神药专利战:创新与仿制,如何平衡?

时间:2周前   阅读:2   评论:1

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本文来自微信公众号:深蓝观 (ID:mic-sh366),作者:吴妮、方澍晨,编辑:王晨,原文标题:《抗流感神药专利战背后,冲突中走钢丝的游戏》,题图来自:视觉中国


2005年将奥司他韦带到中国的跨国药企罗氏怎么也不会想到,17年后,它携带新一代抗流感神药玛巴洛沙韦片“杀入”中国仅一年半后,再次因“专利”一事起了风波。


不过,唯一的区别是,这一次是剑拔弩张的冲突,而非合作。


2022年10月18日,罗氏发布声明,对于石药欧意公司在玛巴洛沙韦专利期内就申请仿制药上市的行为,已经提起“专利链接诉讼”。一周前,石药集团欧意药业的玛巴洛沙韦片仿制药在国内获批上市。


这一幕似曾相识,但17年前完全是另一个故事。


当年,世界多个国家为了预防可能到来的禽流感,都在提前囤积奥司他韦。罗氏的产能远不能满足急剧爆发的需求,但奥司他韦的专利到2016年才到期。因此,奥司他韦面临被多国政府“专利强制许可”的境地——当在公共卫生需求和专利导致的供应不足时,“以公共利益为重,企业必须主动提早结束药品的专利期”,这是全球多个国家的共识。


为避免专利被强制许可,在中国,罗氏主动将奥司他韦授权给东阳光等两家中国药企,这样,罗氏还能有一定的收入。一度高达一粒30元的“达菲”(罗氏奥司他韦商品名)变成“可威”(东阳光奥司他韦商品名)后,4年后大卖60亿,成为东阳光多少年来几乎是唯一的“荣耀的烙印”。


仿制药与创新药打擂的场面、专利权的冲突,几乎伴随着半个医药发展史。冲突背后各种情绪揉杂,有的原研药厂家,被超近道的仿制药企抢夺市场倍感不公平;也有不断延长专利期、享有高额利润的原研药企,导致药价高企不下,百姓买不起药。而激励创新的药监部门,和保民生降药价的医保部门,对于专利的认知也有区别。在不同的案例中,原研厂家有时是冤大头,有时是剥削者;仿制药企的角色则在“小偷”和“降药价英雄”中转换。


冲突的本质,上升到更高的层面,则分别代表着保护创新和促进公共健康的社会需求。只要这两种需求存在冲突,仿制药与创新药之间的专利之争就不会消失。专利保护,是一场不断在冲突中走钢丝的游戏。


在玛巴洛沙韦的擂台上,已经有多家国内制药企业花费大量时间、金钱和精力按规则对罗氏发起专利挑战,但目前还没有人挑战成功。


而石药欧意“不守武德”,跳过这一环节直接上市,对罗氏的威胁和侵略感不言而喻。另一方面,也让大家感到匪夷所思,是什么漏洞导致这一局面的出现?


有趣的是,在罗氏发出声明一天后,另一起药品专利纠纷有了结果。这起纠纷发生在美国,主角是当年和罗氏有过专利交集的东阳光,另一方是跨国药企诺华制药。美国法院宣判东阳光挑战诺华原研药专利成功,其仿制的芬戈莫德胶囊即将在美国上市。


东阳光的成功来之不易。当初多家药企挑战诺华原研药专利失败,纷纷退出,仅东阳光坚持庭审。在一审、二审败诉后,东阳光取得了代价高昂的胜利——这很可能是它大卖60亿奥司他韦后,第二个“高光时刻”。


而罗氏与石药的纠纷,则更复杂一些。


石药的尴尬:仿制容易销售难


被罗氏和石药争来抢去的这款药玛巴洛沙韦,是一种新型抗流感病毒药,全病程只需服用一次。


在玛巴洛沙韦上市前,风头最盛的抗流感药是奥司他韦。


近两年,奥司他韦成就了东阳光的历史性辉煌。从玛巴洛沙韦身上,仿制药企看到了下一个“药王”的影子。


其实,石药欧意此举的争议并不是在药品专利期内仿制研发。专利法中有一项“Bolar例外”规定,如果目的是提供行政审批所需要的信息等,不视为侵犯专利权。


“Bolar例外”的本意是方便仿制药企业申报,从而在专利期结束后可以第一时间上市仿制药——只要不是以生产经营为目的制造销售专利产品,其实不算侵犯专利。


但“目的”的模糊之处,加剧了原研厂商的不安全感。既然药品研发环节不能被视为侵权,专利药厂商就无法在其他企业仿制研发阶段解决纷争,只能等到仿制药上市后再提起诉讼。


我国的专利纠纷诉讼是双轨制,原研药企和仿制药企都可以主动出击。原研药企可以到法院起诉仿制药企专利侵权,或向国家知识产权局提起行政裁决;仿制药企业可以向国家知识产权局申请专利无效。两条路可以同时进行,但两个结果会产生交叉影响。


这样往往是一地鸡毛。纠纷发生的频次很高,而且诉讼结果往往存在不确定性。败诉的一方将承受巨大的经济损失。


有没有更经济、更早地明确药品仿制行为是否侵权的情况?当然有。中国在2021年7月4日已引入“药品专利链接制度”——亦称药品专利早期纠纷解决机制。具体文件是由国家药监局、国家知识产权局发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)(以下简称《实施办法》)


CDE受理石药欧意玛巴洛沙韦的时间是2021年7月1日——比《实施办法》发布提前3天,有可能避开了这一难题。不过罗氏在声明中指出其已经提起专利链接诉讼,似乎又在暗示石药欧意的药品申请行为需要遵守药品链接制度的规定。该药品申请行为是否适用药品链接制度,以及罗氏的起诉是否能够获得受理,还需待等待后续的进展。


如果在药品专利链接制度下,石药欧意按《实施办法》的正当操作应该是:当化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时,应当对照已在中国上市原研药品专利信息登记平台公开的专利信息,针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明。


根据玛巴洛沙韦专利情况,石药欧意可以勾选第3类声明,等罗氏专利到期再上市;或者勾选第4类声明(即,罗氏专利应当被宣告无效,或者其仿制药未落入相关专利权保护范围)


罗氏在声明里指出了可能存在的“猫腻”——原研玛巴洛沙韦片于2021年4月获得中国药监局上市批准,而不到三个月后,欧意就递交了仿制药上市申请。


一般来说,仿制药研发从立项到申报需要10~12个月的时间——本该十月怀胎,但不到三个月就把孩子生了出来。


唯一可能的是,欧意在原研玛巴洛沙韦片在国内获批前,就早早开启了仿制药研究。毕竟参比制剂也并不难寻——原研玛巴洛沙韦片早在2018年先后在日本和美国获批上市。纸包不住火,欧意递交仿制药上市申请开始,罗氏就多次就知识产权问题和欧意公司沟通。但看起来,罗氏的沟通,并没有阻止石药欧意仿制药的上市。


这场专利战才刚刚开始。


一位业内人士猜测,罗氏发布声明可能还有一个目的——提醒产业链上下游,不要参与石药欧意的生产、销售。


不是每一家企业都有东阳光的好运气,罗氏的“攻击式防御”,让石药欧意仿制药的商业化前路未卜。


走钢丝的游戏


在保护原研药企的创新性、仿制药企的反垄断作用和公众的利益之间尽量平衡,是多个国家药品专利法规的反复考量,在不同时期、不同条件下可能各有侧重。


在过去,中国的相关法规曾经更有利于促进仿制药发展。这主要是考虑到公共健康的需求:加快仿制药上市的速度,可以让更多民众更快得到药品供应、享受到药价下降——而不是只能选择价格高昂的原研药。


不过,专利法规如果更鼓励仿制药发展,在短期内提高一些药品可及性的同时,也给创新药企的积极性带来较大损害,长期来看,并不利于公共健康。


专利保护期通常是一款药品盈利的黄金期。由于新药研发的过程十分漫长,为防止技术信息泄露,部分关键专利需要在研发早期申请,保护期一般为20年。而等药品上市,专利保护期经常就不足10年了。实际操作中,如果这一保护期由于种种原因再缩短,对药企创新的积极性会有较大打击。


最近的一个知名案例是卫材公司原研的肝癌一线用药仑伐替尼(商品名乐卫玛)。2018年,这款药物在中国获批。第二年年初,已有两家仿制药企开始其仿制药的BE试验。


2021年10月,在华上市仅仅三年后,乐卫玛的专利全部过期或经仿制药企申请被判定无效。之前已获批上市的四款仿制药,迅速开始正式销售。很快,更多的仿制药企跟进。


随后,仑伐替尼出现在2022年年初公布的集采名单上。此时,这种药物已有近10家企业的产品获批,原研药企卫材面临着极度激烈的竞争,不得不下调价格。销售黄金期短到了不可思议的地步。


在一款创新药专利到期前就开始其仿制药的试验,其实并不算破坏规则,即中国在2008年第三次修改《专利法》时,引入的“Bolar例外”条款。


巧合的是,起源于美国的“Bolar例外”条款,正是出自一家仿制药企与罗氏的专利纠纷。


上世纪80年代初,仿制药企Bolar公司试图成为罗氏一款安眠药在美国的首仿。为了赶进度,在罗氏相关专利在美国到期6个月前,Bolar公司从其他国家获取了少量该药品,做试验来搜集报批所需数据,并因此被罗氏告上法庭。最终, Bolar公司被判侵权。


这一判决当时引起了社会巨大轰动,多个仿制药企对这一结果进行了大规模游说。“Bolar例外”条款,就是仿制药企游说的成果:1984年,美国国会颁布了《鼓励药品市场竞争的法案》(Hatch-Waxman法案)允许仿制药企在原研药专利到期前就进行临床实验、收集FDA审批所需数据。


但美国并未因此放弃保护创新,同样出自Hatch-Waxman法案的是:


其一,药品审查部门和专利机关之间的药品专利链接制度。这一制度将仿制药审批与原研药专利权状态相联系,使仿制药的注册审批必须考虑原研药的专利情况。


其二,药品专利期限延长制度。如果一款原研药在获得专利后,由于FDA审批要花时间,无法立刻上市,这种情况下可以延长专利的保护期限。因此,原研企业抱怨“20年的专利期,其中十几年都花在药品临床试验和政府审批上,上市后几年就过了专利期,根本收不回成本”的局面,也得以缓解。


显然,Hatch-Waxman法案致力于平衡原研药企和仿制药企的利益,明确了双方博弈的规则。这套制度至今仍在使用,除了美国之外,欧盟和日本也在使用。


中国应该如何选择?


2015年之前,中国以仿制药为主。虽然大量海归人才已纷纷回国创业多年,中国创新药开始有了初步的发展,但此时,药品专利问题并非是医药产业中亟须解决的迫切问题。专利管理属于知识产权局,药监局并不参与。


2015年,毕井泉担任国家药监局局长后,开启了一系列药审改革,直接在政策层面上促成了一场持续数年的中国创新药的辉煌。2015年的44号文,是药审改革的“破局”,主要解决药品审批历史积压和提高仿制药生产的标准问题。


虽然44号文对于中国创新药的发展具有革命性的开创意义,但主要围绕新药评审、推进创新药的研发的政策,是2年后发布的42号文——《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新意见》。


一度,政策出台过程中,想要参考美国、欧盟和日本都采用的链接知识产权部门和药监部门的“药品专利链接制度”。


但当时在收集企业意见的过程中,发现仿制药企和创新药企意见不一致。中国仿制药企不赞同“专利期补偿”,他们提出的理由是“专利大多被外国药企掌握,中国企业很难突破,最终药价降不下来”。而创新药企需要“专利期补偿”。


这个争议,在2017年42号文出台时并未解决。但在文件中明确提到了“探索专利链接”、试点“专利补偿”,为进一步解决这一问题留下了空间。


当2018年3月机构改革后,知识产权局划分到原市场总局,毕井泉开始担任市场总局的党组书记。5月份,国务院修订专利法就药品专利问题征求市场总局意见,最终在市场总局的坚持下,专利链接、专利补偿,写进专利法。


2021年6月新《专利法》开始实施。同年7月4日,药品专利链接制度实施。次日,药品专利链接制度涉及的行政管理办法、诉讼程序以及行政裁决程序陆续发布。


如今,与美国相比,中国的药品专利制度仍然稍稍侧重仿制药一些。例如,在美国,首个挑战专利成功并首个获批上市的仿制药,将享有180天的市场独占期。按照中国现行规定,首仿药的市场独占期为12个月——是美国的2倍。


如何鼓励和促进仿制药上市、让患者尽快使用上更便宜的药,同时又保护原研药创新、让更多疾病得到更好的治疗?这是一门平衡的艺术,也是全世界面临的难题。


本文来自微信公众号:深蓝观 (ID:mic-sh366),作者:吴妮、方澍晨,编辑:王晨

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